江南自东晋以来，世家士族一直欺压寒门庶族。隋灭陈统一中国后，南方士族豪强因对隋实行的限制政策不满，便利用民间对隋欲移民关中流言的惊恐心理，乘机煽动叛乱。开皇十年(590年)十一月，婺州(治今浙江金华)汪文进、越州(治今浙江绍兴)高智慧、苏州沈玄侩等均举兵反隋，自称天子，署置百官。蒋山(今南京钟山)李忮、乐安(今浙江仙居西)蔡道人、温州沈孝彻、泉州(治今福州)王国庆等，都自称大都督，起兵攻陷州县，反乱大抵遍及原陈属地。其规模大者数万人，小者数千人，互相呼应，残杀隋朝官吏。面对如此严峻的形式，隋文帝遂命内史令杨素为行军总管率军平叛(参见隋平江南之战)，来护儿以子总管统兵隋杨素讨之。
时高智慧(自称东扬州刺史)率部据守浙江(今钱塘江)东岸营垒，屯据要害，周围百余里，船舰千艘，遮盖江面，鼓噪而进。来护儿建议道：“吴人累锐，利在舟楫。必死之贼，难与争锋。公且严阵以待之，勿与接刃，请假奇兵数千，潜度江，掩破其壁，使退无所归，进不得战，此韩信破赵之策也”(《北史·来护儿列传》)。杨素纳其言，并命其率轻型战船数百艘，偷渡浙江，以奇兵突袭，并焚烧高智慧后方营垒，使其恐惧不安；杨素则乘机率军从正面突击，大败高智慧军，高智慧逃于海中。来护儿率军追至闽中，平定余党。高智慧逃往闽、越。来护儿因功进位大将军，除泉州刺史，封襄阳县公，食邑一千户，赐物二千段、奴婢百人。来护儿招怀初附，恩威并施。玺书劳问，前后相属。时高智慧余党盛道延兴兵做乱，侵扰州境，来护儿连续作战，打败盛道延，迁建州总管。随后又与蒲山公李宽讨平黟、歙叛党汪文进，进位柱国，封永宁郡公。隋文帝嘉其功，派画工图其像。
开皇十八年(598年)，来护儿奉诏入朝，赐以宫女、宝刀、骏马、锦彩等物，留留长子来楷为千牛备身，使来护儿还职。
仁寿三年(603年)，来护儿除瀛州刺史，赐爵黄县公，邑三千户。不久加上柱国，除右御卫将军。在位其间，来护儿政绩出众，频见劳勉。
隋炀帝继位后，来护儿再次被诏入朝，百姓闻后，依依不舍，致使来护儿多日未能境，前后上书挽留的人达数百人。隋炀帝对其说：“昔国步未康，卿为名将，今天下无事，又为良二千石，可谓兼美矣”(《北史·来护儿列传》)。除右骁卫大将军，不久迁左骁卫大将军。又改上柱国为光禄大夫，迁右翊卫大将军，进封荣国公，恩礼隆密，朝臣无比。
大业六年(610年)，隋炀帝至江都，对来护儿说：“衣锦昼游，古人所重，卿今是也”(《北史·来护儿列传》)。赐物二千段，并牛酒，令谒先人墓，宴乡里父老。还令三品已上并集其宅，酣饮尽日，朝野荣之。
大业八年(612年)正月，隋炀帝发兵113.38万人攻打高丽(都平壤)(参见隋炀帝第一次攻高丽之战)。来护儿为平壤道行军总管，兼检校东莱郡太守，率水军由东莱海口出渤海海峡横渡黄海，从涢水(今朝鲜大同江)进入高丽。在距平壤60里的地方，与高丽国王高元相遇，高丽军列阵数十里，隋军诸将皆惧，来护儿笑着对水军副总管周法尚及部将说：“吾本谓其坚城清野以待王师，今来送死，当殄之而朝食”(《北史·来护儿列传》)。时高元弟高建骁勇绝伦，率敢死队数百人来攻。来护儿命武贲郎将费青将其奴斩首，高丽军大败。但来护儿被暂时的胜冲昏了头脑，不顾水军副总管周法尚劝告，挑选精锐甲士4万人，直趋平壤城下。高丽军在罗郭(外城)的空寺中设伏兵，出城交战，佯败，退入缄中，来护儿纵兵入城大肆抢掠，队伍乱不成军。高丽的伏兵趁机杀出，隋军大败，伤亡惨重，来护儿仅率残兵数千逃出城外。高丽军追杀至隋军船队停泊处，多亏周法尚率军严阵以待，高丽军始退。此后，来护儿率众后撤，屯扎于海边，以待北路隋军。后宇文述等军皆败，来护儿只好率水军急忙从海路退回。来护儿因功赐物五千段，以第五子来弘为杜城府鹰扬郎将，以先前所封的襄阳公赐与其子来整。
大业九年(613年)，隋炀帝再次发兵攻打高丽(参见隋炀帝第二次攻高丽之战)。来护儿仍出沧海道，准备由海路进攻。军至东莱(今山东掖县)时，忽闻礼部尚书杨玄感诈称来护儿谋反，并以讨伐来护儿为名起兵反隋(参见隋平杨玄感起兵之战)，随即进攻洛阳。来护儿闻讯后，召裨将周法尚等商议，要立即停止进攻高丽，还师西进。周法尚等人认为没有皇帝的诏书，不敢擅自回军。来护儿劝之再三，周法尚等仍不从。来护儿大怒，厉声说：“洛阳被围，心腹之疾。高丽逆命，犹疥癣耳。公家之事，知无不为，专擅在吾，当不关诸人也。有沮议者，军法从事”(《北史·来护儿列传》)。当天即率军西返。并派其子来弘、来整上奏隋炀帝。隋炀帝见到二人后非常高兴，说：“汝父擅赴国难，乃诚臣也”(《北史·来护儿列传》)。授来弘为通议大夫，来整为公路府鹰扬即将，并下诏于来护儿：“公旋师之时，是朕敕公之日，君臣授弘意合，远同符契。枭此元恶，期在不遥，勒名太常，非公而谁也”(《北史·来护儿列传》)！由于来护儿回军及时，得已迅速地与左翊卫大将军宇文述、右侯卫将军屈突通等对包围洛阳的杨玄感形成反包围，并于阌乡(今河南灵宝西北文乡)追上杨玄感，一日内三败杨玄感。并于八月初一平定了叛乱。来护儿因功被加开府仪同三司，赐物五千段、黄金千两、奴婢百人，封荣国公，邑二千户。赠其父来法敏为东阳郡太守、永宁县公。
隋炀帝镇压杨玄感叛乱后，不顾内外危机四伏，于大业十年(614年)二月初三下诏文武百官议论讨伐高丽(参见隋炀帝第三次攻高丽之战)。七月，来护儿率水军再次渡海，进至毕奢城(即卑沙城，在今辽宁金县东大黑山)，高丽发兵迎战，来护儿大败之，斩首千馀级。并准备继续向平壤前进，高丽王高元大为恐惧。当时高丽因连年倾国与隋作战，已困弊不堪，无力再战，二十八日，高元遣使请降，并将去年叛隋奔高丽的兵部侍郎斛斯政送还。炀帝见已挽回两败之辱，且国内农民起义烽烟四起(参见隋末农民起义)，遂于八月初四班师还朝，并派人召来护儿撤军。但来护儿对此表示了不同意见，他召集诸将说：“三度出兵，未能平贼。此还也，不可重来。今高丽困弊，野无青草，以我众战，不日克之。吾欲进兵，径围平壤，取其伪主，献捷而归也”(《隋书·来护儿列传》)。遂上表请战，不肯奉诏。但此举遭到长史崔君肃则坚决反对，来护儿又说：”贼势破矣，专以相任，自足办之。吾在阃外，事合专决，岂容千里禀听成规！俄顷之间，动失机会，劳而无功，故其宜也。吾宁征得高元，还而获谴，舍此成功，所不能矣。”崔君肃只好当众说：“若从元帅，违拒诏书，必当闻奏，皆获罪也”(《隋书·来护儿列传》)。诸将一听皆惧，一起劝来护儿撤军，来护儿无奈，只好同意撤军。
大业十一年(615年)八月，隋炀帝出塞北巡，于雁门(郡治雁门，今山西代县)为突厥始毕可汗(启民可汗可汗之子，名为咄吉)所围(参见雁门之战)，隋炀帝想要率精骑突围，幸得来护儿和樊子盖的劝阻才没有成行，最后各地隋军相继而至，得以解围。
大业十二年(616年)，隋炀帝第三次巡幸江都。时中原大乱，农民起义军迅速发展壮大。隋地方官吏、将校也多数背叛朝廷，各谋出路，或投降农民起义军，或割据一方。来护儿出面劝阻隋炀帝说：“自皇家受命，将四十年，薄赋轻徭，户口滋殖。陛下以高丽逆命，稍兴军旅，百姓无知，易为咨怨，在外群盗，往往聚结，车驾游幸，深恐非宜。伏愿驻驾洛阳，与时休息，出师命将，扫清群丑，上禀圣算，指日克除。陛下今幸江都，是臣衣锦之地，臣荷恩深重，不敢专为身谋”(《北史·来护儿列传》)。隋炀帝闻后大怒，厉色而起，数日未见来护儿。后隋炀帝怒气渐消，方招来护儿入见，并对其说：“公意乃尔，朕复何望”(《北史·来护儿列传》)！来护儿因此不敢言。
大业十三年(617年)，来护儿代宇文述为左翊卫大将军。任委逾密，前后赏赐不可胜计。
隋义宁二年(618年)三月初十夜(即公元618年4月10日)，统领骁果的虎贲郎将司马德勘、直阁(官名)裴虔通、将作少监宇文智及等人举兵反叛，很快控制了江都城，并于次日晨抓获隋炀帝。司马德勘等人推举右屯卫将军宇文化及为丞相，宇文化及命校尉令狐行达缢了杀隋炀帝。由于来护儿是忠于隋炀帝的，所以遭到宇文化及等人的忌恨。在将要早朝时，来护儿被叛军捉住，来护儿问：“陛下今何在？”叛军说左右曰：“今被执矣。”护儿慨叹道：“吾备位大臣，荷国重任，不能肃清凶逆，遂令王室至此，抱恨泉壤，知复何言”(《北史·来护儿列传》)！遂被杀害，其子除来恒、来整外，皆遇害。与来护儿同时遇害的还有在江都的皇族、外戚和内史待郎虞世基、御史大夫裴蕴、秘书监袁充、右翊卫将军宇文协、千牛宇文皛、梁公萧钜等人。此后他们把隋炀帝的侄儿秦王杨浩立为傀儡皇帝。宇文化及自称大丞相，总揽朝政。
点评：来护儿“重然诺，敦交契，廉于财利，不事产业”(《北史·来护儿列传》)，作战时多谋算，每次兵法时都说：“此亦岂异人意也”(《北史·来护儿列传》)！同时还善抚士卒，军纪严明，所以士兵皆愿为其效力。
“来护幼怀倜傥，猛概抑扬，晚致勤王，驱驰毕力。楼船制胜，扫勍敌如拾遗；阌乡讨乱，翦凶魁如摧朽。位班上将，显居大国，道消遘难，忠至不渝，惜矣”(《北史·来护儿列传》)！
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